投稿作者：高健
International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic approach to epilepsy in dogs
Luisa De Risio，Sofie Bhatti，Karen Muñana，Jacques Penderis，Veronika Stein，Andrea Tipold，Mette Berendt，Robyn Farqhuar，Andrea Fischer，Sam Long，Paul JJ. Mandigers，Kaspar Matiasek，Rowena MA Packer，Akos Pakozdy，Ned Patterson，Simon Platt，Michael Podell，Heidrun Potschka，Martí Pumarola Batlle，Clare Rusbridge & Holger A. Volk
譯者：高健
我們在上篇內容介紹了本文的背景及診斷癲癇性抽搐發作的標準之——動物真的是癲癇性抽搐發作嗎?
本篇內容我們將繼續介紹癲癇性抽搐發作的病因及診斷特發性癲癇的標準等內容。
2. 癲癇性抽搐發作的病因是?
在確定偶發性陣發性事件確實代表癲癇性抽搐發作後，下一步是確定潛在原因，因為這將對治療選擇和預後產生重大影響。
顱內和顱外疾病都可引起抽搐發作活動。
反應性抽搐發作
反應性抽搐發作可由系統性代謝性疾病(如低血糖、電解質紊亂、導致肝性腦病的門靜脈系統短路)或中毒(如氨基甲酸酯、有機磷、鉛中毒、乙二醇中毒、四聚乙醛、士的寧)引起。
病史和臨床表現可能有助於臨床醫生懷疑特定的病因，盡管診斷某些中毒可能相當具有挑戰性。
在最近的一項研究中，反應性抽搐發作最常見的原因是中毒(39%，37/96的犬)和低血糖(32%，31/96的犬)。
在此研究中，41%(39/96)的犬呈現癲癇持續狀態。
另一項研究表明，由外源性中毒引起的反應性抽搐發作的犬發生癲癇持續狀態的風險明顯高於其他抽搐發作病因的犬，特別是作為某種抽搐發作疾病的第一表現時。
中毒犬在抽搐發作起病時出現癲癇持續狀態的風險是特發性癲癇或結構性癲癇犬的2.7倍。
代謝性和中毒性疾病的犬的就診臨床表現是變化多端的，取決於潛在的病因。
中毒性疾病通常有急性(<24小時)發病，神經症狀可能先於或伴隨胃腸道、心血管或呼吸症狀。
取決於特定的毒素，肌肉震顫和肌纖維自發性收縮通常是最初的臨床症狀。
代謝性疾病可以表現為急性、亞急性或慢性發作，可能是漸進性發展性的，也可能是復發和暫時緩解的。
例如，慢性鉛中毒可導致反復抽搐發作。
系統性臨床異常通常可以在全身體檢中發現。
一般的神經學檢查顯示出與彌漫性、雙側且常對稱性的前腦受累一致的缺陷。
結構性癲癇
導致癲癇性抽搐發作的結構性前腦疾病包括一系列疾病，包括血管性、炎症/感染性、創傷性、畸形性/發育性、腫瘤性和退行性疾病。
神經系統檢查通常是異常的，可能會顯示單側腦病變犬的不對稱性的神經功能缺陷。
在最近的一項研究中，47%的單側性結構性腦損傷犬有不對稱性的神經功能缺陷，55%的對稱性結構性腦損傷犬在神經學檢查中發現有對稱性的神經功能缺陷。
與特發性癲癇相比，有發作間期神經異常犬，存在不對稱性結構腦損傷的可能性是其16.5倍，存在對稱性結構腦損傷的可能性是其12.5倍。
然而，正常的發作間期神經學檢查不能完全排除結構性癲癇，因為前腦特定區域的局灶性病變，如嗅球、額葉和梨狀葉(『臨床靜默區域』)可導致癲癇性抽搐發作，但沒有任何其他神經學症狀。
的確，在上述研究中，23%(34/146)的結構性癲癇犬在發作間期的神經系統檢查正常。
在一項關於顱內腫瘤犬癲癇性抽搐發作危險因素的研究中，76%的犬主人注意到的癲癇性抽搐發作是顱內疾病的首要症狀，額葉腫瘤犬比其他位置的顱內腫瘤犬更容易發生癲癇性抽搐發作。
神經系統的發作間期狀態與犬癲癇性抽搐發作時的年齡相結合，已經試圖用於預測識別復發性癲癇性抽搐發作的犬的結構性大腦疾病的可能性(見下文關於何時進行大腦MRI檢查的建議)。
癲癇發作類型(如局灶性與全身性)不應作為預測結構性腦疾病存在的孤立變量。
確實，特發性癲癇犬有局灶性抽搐發作的報道，在最近的一項研究中，特發性癲癇犬(77%)和不對稱性結構性腦病變犬(79%)的全身性癲癇發作發生率相似。
此外，在一項對伴有顱內腫瘤的癲癇性抽搐發作犬的研究中，93%的犬發生全身性癲癇性抽搐發作，7%發生局灶性癲癇性抽搐發作。
外源性毒素、代謝性和結構性前腦疾病診斷的詳細描述超出了這篇共識文章的范圍，可以在其他地方查看。
特發性癲癇的診斷是一種排除性診斷，基於癲癇性抽搐發作起病時的年齡，發作間期體格檢查和神經學檢查無明顯異常，以及通過診斷調查排除代謝性、中毒性和結構性腦部疾病。
基因相關犬的特發性癲癇病史進一步支持該診斷。
為了預測診斷特發性癲癇的可能性，在不同的研究中對犬癲癇性抽搐發作時的年齡范圍進行了評估(參見關於何時對大腦進行MRI檢查的建議)。
3. 診斷特發性癲癇的標準
診斷特發性癲癇的第一級置信水平
兩次或兩次以上無誘因性癲癇性抽搐發作的病史，兩次間隔至少24小時，癲癇性抽搐發作時的年齡在6個月齡至6歲之間，無明顯的發作間期體格檢查和神經學檢查異常(抗癲癇藥物引起的神經系統異常和發作後神經功能缺陷除外)，至少數據庫血液檢查和尿液分析無臨床顯著異常。
至少數據庫血液檢查包括：全血細胞計數、血清生化(鈉、鉀、氯、鈣、磷酸鹽、丙氨酸轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶、總膽紅素、尿素、肌酐、總蛋白、白蛋白、葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、空腹膽汁酸和/或血氨)。
尿液分析包括比重、蛋白質、葡萄糖、pH值和尿沉渣物細胞學。
特發性癲癇的家族史進一步支持該診斷。
疑似抗癲癇藥物誘導的神經系統異常和/或後神經功能缺陷的犬應分別在抗癲癇藥物血清藥物濃度達到穩定狀態後或預計(不到1周內)發作後變化消失時重新檢查。
與人類病患相似，特發性癲癇犬也可能出現神經行為合並症，因此它們的存在不應意味著結構性癲癇的診斷。
然而，建議對這些犬進行腦部MRI研究(見癲癇特異性腦MRI協議的共識聲明)和腦脊液分析。
根據懷疑疾病指數的其他酌情實驗室參數包括:懷疑肝性腦病時，空腹和餐後膽汁酸、空腹血氨和腹部超聲；當懷疑有甲狀腺疾病時，檢查總T4、遊離T4和促甲狀腺激素(由於抗癲癇藥物與甲狀腺激素可能相互作用，應在長期使用抗癲癇藥物治療前進行甲狀腺檢測)；懷疑胰島素瘤時。
檢查果糖胺、葡萄糖曲線和/或葡萄糖:胰島素比值；懷疑有肌肉疾病時，檢查血清肌酸激酶活性和乳酸水平(結果應與上次癲癇性抽搐發作事件後的采樣時間以及癲癇性抽搐發作事件的嚴重程度和持續時間有關，因為癲癇性抽搐發作活動期間過度的肌肉活動可以短暫地升高CK活性和乳酸水平)；地方區域性感染性疾病的血清學/聚合酶鏈反應(PCR)/抗原檢測(在懷疑感染性疾病時應進行這些檢測)；維生素B12水平，當懷疑鈷胺素吸收不良時；懷疑低鈣血症時，檢查離子鈣；對特定毒素進行檢測，或在懷疑接觸毒素時采用質譜法進行毒理學篩查；當懷疑有先天性代謝異常時，定量測定血清、腦脊液或尿液中的氨基酸和有機酸，並測定糖胺聚糖、低聚糖、嘌呤和嘧啶；當懷疑有已知基因突變的疾病時，進行基因檢測(例如，拉古托羅馬犬 Lagotto Romagnolo 的良性家族性幼年癲癇，迷你型硬毛臘腸的漸進性肌陣攣性癲癇，斯塔福德郡牛頭梗的L-2-羥基戊二酸尿症)。
此外，當有可能發生轉移性腫瘤時，應進行胸腹部影像學檢查。
當懷疑高血壓時，還應進行眼底檢查和無創血壓測量。
關於診斷調查以確定癲癇性抽搐發作的潛在病因的更多細節可以在其他地方查看。
診斷特發性癲癇的第二級置信水平
除了第一級所列的因素外，空腹和餐後膽汁酸、腦部MRI和CSF分析均無顯著異常(見癲癇特異性腦MRI協議共識聲明)。
如果在MRI上發現異常與癲癇相關的變化相一致，應在16周無癲癇性抽搐發作間隔後(只要可能)重復MRI檢查方案 (見下文：癲癇性抽搐發作相關的CSF和腦部MRI變化)。
如果常規腦脊液分析結果異常，則應進行地方區域感染性疾病的腦脊液和血清篩查額外檢測。
腦脊液異常(通常輕微)可能是癲癇性抽搐發作活動後的結果(見下文：癲癇性抽搐發作相關的腦脊液和腦MRI變化)。
癲癇性抽搐發作相關的腦脊液異常的恢復時間未知。
如果存在腦脊液異常，但腦脊液和血清感染性疾病的檢查結果為陰性，且腦部MRI無明顯異常變化或顯示癲癇性抽搐發作後變化，則應在至少6周的無發作間隔後重復腦脊液分析。
診斷特發性癲癇的第三級置信水平
除了第一級和第二級列出的因素外，還需要檢查出根據人類醫學驗證的標準確定抽搐發作疾病特征的發作期或發作間期腦電圖異常。
然而，需要進一步的研究來確定腦電圖在臨床獸醫實踐中使用的最佳方案。
癲癇性抽搐發作相關的腦脊液和腦部MRI變化
據報道，最後一次癲癇性抽搐發作後14天內，癲癇性抽搐發作活動可導致腦脊液異常，MRI可顯示出腦實質內信號改變。
MRI信號改變可以是單側的或雙側的，主要在梨狀葉和顳葉，有時也在嗅球和額葉。
信號變化的特征是T2加權、FLAIR和彌散加權成像表現為不同程度的高強度信號，T1加權圖像表現為低強度信號，偶爾在釓給藥後表現為對比度增強。
在單純抗癲癇治療後，這些信號變化在10至16周後的重復MRI上部分或完全消失，表明這些變化很可能是由癲癇性抽搐發作引起的細胞毒性和血管源性水腫。
受影響的顳葉皮質、海馬和梨狀葉的組織學檢查顯示出水腫、新生血管、反應性星形細胞增生和急性神經元壞死。
癲癇性抽搐發作控制一段時間後重復對大腦進行MRI檢查，並結合臨床和腦脊液分析結果，可能有助於鑒別癲癇性抽搐發作引起的變化與炎症性或腫瘤性致癇性結構病變。
有報道稱，人腦脊液短暫性異常表現為輕度發作後腦脊液細胞增多，有時也會出現蛋白濃度升高，通常發生在重復性全身性強直陣攣抽搐發作之後。
少數病患在單局灶性或全身性強直陣攣性抽搐發作後也發現了輕度腦脊液細胞增多(高達12個WBC/μl，參考范圍0-5個 WBC/μl)，特別是在最後一次抽搐發作後12小時內進行腦脊液取樣時。
一項對特發性癲癇犬的研究發現了腦脊液白細胞計數與最後一次癲癇性抽搐發作和收集腦脊液之間的時間間隔之間的關聯。
時間間隔越長，腦脊液白細胞計數越少。
然而，所有犬的腦脊液白細胞計數均在參考范圍內(≤5 個WBC/μl)， 80%的犬在最後一次抽搐發作後3天後或更長時間後進行的腦脊液采樣。
腦脊液蛋白濃度與采集腦脊液時間無相關性，叢集性抽搐發作的發生與腦脊液白細胞或蛋白濃度無明顯相關性。
抽搐發作引起的腦脊液細胞增多的病理生理機制尚不清楚。
可能是血腦屏障功能的短暫紊亂(在實驗動物抽搐發作後已被證實)和趨化物質在抽搐發作期間釋放到了腦脊液而導致這些腦脊液異常。
無抽搐發作間隔後重復采集腦脊液未發現異常。
4. 何時進行腦部MRI的相關建議
犬在抽搐發作時的年齡和是否出現發作間期神經異常的已作評估，試圖預測在癲癇犬中發現結構性大腦疾病的可能性。
在一項對非轉診犬群的研究中，結構性癲癇在<1歲或>7歲時發病的犬中更有可能發生，而特發性癲癇在1-5歲首次抽搐發作和發作間期時間超過4周的犬中更有可能。
在一項對240例癲癇性抽搐發作犬的轉診犬群進行的回顧性研究中，1-5歲之間的抽搐發作與特發性癲癇的相關可能性比結構性癲癇和反應性抽搐發作高3.25倍。
一項研究分別報道了22%(14/63)和90%(47/52)神經學檢查正常和異常的癲癇犬的腦部MRI異常。
在神經系統檢查正常和異常的犬中，腦脊液分析結果(正常與異常)與MRI研究結果(正常與異常)顯著相關。
另一項研究報道，在年齡小於6歲和年齡大於6歲的發作間期正常的癲癇犬中，分別有2.2%(1/46)和26.7%(8/30)的犬出現具有臨床意義的MRI異常，包括嗅葉或額葉腫瘤。
在一項研究中，首次抽搐發作發生在一歲以下的犬中，26%(6/23)的神經系統檢查正常的犬隻通過MRI和CSF分析發現了潛在的結構性腦部疾病。
另一項研究包括首次抽搐發作年齡≥7歲的犬，59%(53/90)的犬通過發作間期神經學檢查發現潛在的中樞神經系統結構性疾病。
一項包括99例癲癇性抽搐發作≥5歲的犬的回顧性研究報告稱，異常神經學檢查預測結構性癲癇的敏感性為74%，特異性為62%，陽性預測值為79%，陰性預測值為55%。
在53例神經學檢查異常的犬中，有42例(79%)通過MRI檢測到病變，或在CSF分析中發現異常(一些犬同時有CSF和MRI異常)。
33例神經學檢查正常的犬中有15例(45%)根據MRI或CSF分析結果診斷為結構性癲癇。
最近的另一項研究表明，癲癇性抽搐發作的年齡和神經學檢查結果都與腦部疾病的類型(功能性與結構性)顯著相關。
在此研究中，89%(230/258)的特發性癲癇犬在抽搐發作時的年齡為6歲，84%(217/258)的特發性癲癇犬在發作間期神經功能正常。
抽搐發作年齡較大的犬出現不對稱結構腦病變的可能性(平均抽搐發作年齡7.6±3.4歲)明顯高於特發性癲癇(3.3±2.1歲)。
抽搐發作年齡每增加一歲，識別出不對稱結構腦病變而非特發性癲癇的幾率增加1.6倍。
與特發性癲癇相比，發作間期神經系統異常的犬患不對稱結構腦病變的可能性是特發性癲癇的16.5倍，患對稱性結構腦病變的可能性是特發性癲癇的12.5倍。
單次抽搐發作的犬比叢集性抽搐發作的犬更容易可能是特發性癲癇，而不是非對稱性的結構性腦病變。
在另一項研究中，51例抽搐疾病犬首發表現為癲癇持續狀態，其中45.1%為結構性癲癇，31.4%為反應性抽搐發作，23.5%為特發性癲癇。
與結構性癲癇或反應性抽搐發作相比，特發性癲癇犬在抽搐發作時發生癲癇持續狀態的風險較低。
為了進一步研究癲癇性抽搐發作年齡對鑒別特發性癲癇和結構性癲癇的預測價值，我們對Pakozdy和 Armaşu的研究數據進行了合並和分析。
有372例犬患有特發性癲癇，236例犬患有結構性癲癇。
6個月齡為截斷值時，6歲以下犬癲癇性抽搐發作的發病年齡與病因之間存在顯著相關性(Chi-squared = 5.136，n = 431，p = 0.023)(圖1)。
與6個月齡以下犬相比，6個月齡至6歲之間的犬患特發性癲癇的可能性明顯高於症狀性癲癇。
截斷年齡設定為1歲時，發病的年齡與癲癇性抽搐發作起病年齡小於 6 歲的癲癇犬的病因之間沒有顯著相關性(Chi-squared = 2.95，n = 431，p = 0.086)(圖2)。
二元邏輯回歸表明，犬在癲癇性抽搐發作年齡在6個月齡至6歲比抽搐發作起病在6個月齡以下的受到特發性癲癇影響是結構性癲癇的2.65倍 (p = 0.03)。
然而，二值邏輯回歸顯示，截斷年齡設定為1歲時，6歲以下癲癇犬的癲癇性抽搐發作的發病年齡與病因之間沒有顯著相關性(p>0.05)。
當比較癲癇性抽搐發作起病時的5歲和6歲作為上限截斷值時，6歲的截斷值是一個更好的預測指標(77.3%準確度 vs 74.5%)，並且與較低的赤池信息標準(Akaike Information Criteria AIC)值有更好的模型擬合。
二元邏輯回歸分析顯示，6歲以下癲癇性抽搐發作犬患特發性癲癇的可能性是結構性癲癇的10.89倍(p<0.001)。
然而，二元邏輯回歸顯示，癲癇性抽搐發作時5歲以下的犬患特發性癲癇的可能性是結構性癲癇的8.00倍(p<0.001)。
圖1 特發性和結構性癲癇犬的癲癇性抽搐發作起病年齡比例 (<6個月齡 vs 6個月齡到6歲)
圖2 特發性和結構性癲癇犬癲癇性抽搐發作起病年齡比例 (<1歲 vs 1到6歲)
基於上述信息，作者建議在排除反應性抽搐發作後，對以下犬建議進行腦部MRI(使用獸醫癲癇特異性MRI方案)和常規腦脊液分析:
癲癇性抽搐發作年齡6個月齡或6歲
與顱內神經定位相符的發作間期神經學異常
癲癇持續狀態或叢集性抽搐發作
先前假設性診斷為特發性癲癇
單一抗癲癇藥物加量至最高耐受劑量仍耐藥
三、結論
在這篇文章中提出的建議代表了對癲癇病患更標準化的診斷方法的基礎。
隨著結構和功能神經成像、腦電圖和犬癲癇分子基因學的進展，這些指南可能會隨著時間的推移而改進。
參考文獻 略
註：本文版權歸”寵物醫師網”所有。
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